20 Junio, 2016

Las ENACH

¿Qué es ENACH?

Las Enfermedades Neurodegenerativas por Acumulación Cerebral de Hierro son un grupo de trastornos neurológicos raros, genéticos que se caracterizan por la acumulación anormal de hierro en los ganglios basales. Los ganglios basales son una colección de estructuras profundas dentro de la base del cerebro que ayudan a regular los movimientos.

La relación exacta entre la acumulación de hierro y los síntomas de las ENACH todavía no se entiende completamente. Aunque normalmente todos los seres humanos tenemos hierro en esta área, las personas con ENACH tienen más cantidad hierro, que puede ser detectado en la Resonancia Magnética. Ciertos puntos de vista de Resonancia Magnética (imágenes potenciadas en T1 y T2) muestran que el hierro se encuentra en regiones oscuras del cerebro. Un alto contenido de hierro en el cerebro se ve más a menudo en la parte de los ganglios basales llamada el globo pálido. También se ve a menudo en otra parte llamada la sustancia negra.

Los principales efectos de las ENACH en los pacientes son la neurodegeneración progresiva, provocando dificultad para la deglución, atrofia muscular general y demencia, haciendo que los mismos sean totalmente dependientes, e incluso provocándoles la muerte antes de los 25 años de vida. Existen diez variaciones distintas de este tipo de trastornos, pero las más frecuentes son las cuatro siguientes: PKAN (Pantothenate Kinase-Associated Neurodegeneration), PLAN (PLA2G6-Associated Neurodegeneration), MPAN (Mitochondrialmembrane Protein-Associated Neurodegeneration) y BPAN (Beta-Propellerprotein-Associated Neurodegeneration). En la mayoría de los casos los primeros síntomas del grupo de trastornos aparecen en niños y niñas que tienen menos de diez años, aunque también se ha dado el caso de que aparezcan cuando una persona ha alcanzado la juventud o la edad adulta.

Las ENACH son progresivas y, en este momento, no existe una cura.

Las variantes

Existen once variantes distintas de Neurodegeneración por Acumulación Cerebral de Hierro, siendo las cuatro siguientes las más comunes dentro de estos trastornos “ultararos”:

PKAN

PKAN (Pantothenic Kinase-Associated Neurodegeneration), es causada por mutaciones en el gen PANK2. Esta es la forma más común de NBIA, que constituyen entre el 35% y 50% de la población ENACH. Este gen provoca la fabricación de una enzima llamada pantotenato cinasa. Actualmente se está investigando cómo esta enzima causa afecta negativamente las neuronas del cerebro, así como la acumulación de hierro.

Generalmente PKAN se separa en las formas clásicas y atípicas, aunque algunas personas tienen características que los colocan entre estas dos categorías. Los individuos con enfermedad clásica tienen una progresión más rápida de los síntomas. En la mayoría de los casos, la enfermedad atípica progresa lentamente durante varios años, a veces décadas. Los síntomas y hallazgos físicos varían de un caso a otro.

Los niños con problemas de la marcha PKAN manifiestan típicamente alrededor de 3 años de edad y más tarde desarrollan progresivamente distonía, disartria, rigidez, espasticidad, hiperreflexia y algunas otras señales. Los individuos que se ven afectados por PKAN más tarde son propensos a presentar dificultades en el habla. Los síntomas psiquiátricos son más frecuentes en los que tienen los síntomas más tarde.

La degeneración de la retina es más común en PKAN clásico.

PLAN

PLAN (PLA2G6-associated neurodegeneration), se nombra cuando el gen responsable es PLA2G6 . El grupo incluye INAD (Infantile Neuroaxonal Dystrophy), NAD, (Atypical Neuroaxonal Dystrophy), NAD (Atypical Neuroaxonal Dystrophy), que comienza unos años más tarde, y una forma adulta de la distonía-parkinsonismo en el que el inicio se produce entre la segunda y la tercera década de vida en pacientes con distonía, cambios neuropsiquiátricos, lentitud, falta de equilibrio y rigidez.

El clásico INAD tiene un inicio temprano y una rápida progresión. Las personas afectadas suelen desarrollar signos y síntomas de la enfermedad entre los 6 meses y los 3 años de vida. Los primeros signos son a menudo los retrasos en el desarrollo de habilidades como caminar y hablar. Los niños pueden ser disquete o tienen un bajo tono muscular desde el principio (hipotonía), pero esto se convierte más tarde en rigidez (espasticidad) a medida que envejecen, especialmente en los brazos y las piernas. Son comunes síntomas de enfermedad ocular causada por la degeneración del nervio óptico (atrofia óptica) y ello puede causar problemas de visión y ceguera eventual.

Generalmente NAD suele aparecer más tarde que INAD, durante la infancia, aunque también puede llegar durante segunda década. Tiene una progresión más lenta y una variedad diferente a los problemas de movimiento de INAD. Al principio, los niños pueden tener retrasos en el habla o características similares al autismo. Eventualmente se desarrolla dificultad de movimiento. A diferencia de INAD clásica, estos individuos “atípicos” por lo general tienen distonía. También son más propensos a tener cambios de comportamiento, como ser impulsivos, al no ser capaces de prestar atención durante largos períodos de tiempo o deprimirse, que pueden requerir tratamiento por un médico.

MPAN

MPAN, (Mitochondrial-membrane Protein-Associated Neurodegeneration), es causada por el gen autosómico recesivo C19orf12. Su aparición se da en la infancia hasta la temprana edad adulta con distonía, espasticidad, debilidad, atrofia óptica y cambios neuropsiquiátricos.

BPAN

BPAN (Beta-propeller Protein-Associated Neurodegeneration) es causada por mutaciones en el gen WDR45, localizadas en el cromosoma X. Hasta la fecha, todos los individuos afectados reportados han sido casos simplex (es decir, una sola aparición en una familia). La mayoría son mujeres, lo que indica que las mutaciones son nuevas, o de novo, y lo que sugiere que las mutaciones son letales en la mayoría de los varones. Los individuos afectados tienen retraso global del desarrollo durante la infancia con motor lento y logros cognitivos. Sin embargo, durante la adolescencia o la edad adulta experimentan un inicio relativamente repentino de la distonía progresiva, parkinsonismo y demencia.

Otras mutaciones de ENACH menos comunes son las siguientes:

Aceruloplasminemia

Aceruloplasminemia ha sido estudiada principalmente en Japón, donde se produce en aproximadamente uno por cada 2 millones de adultos. No está claro con qué frecuencia ocurre en otras poblaciones. El gen responsable es CP . Es inusual a otras formas de ENACH porque el hierro no se acumula sólo en el cerebro, sinó también en otros órganos, como el hígado. Los síntomas principales son la degeneración de la retina, diabetes y enfermedad neurológica relacionada con la acumulación de hierro en los ganglios basales. Problemas de movimiento en la cara y distonía en el cuello, blefaroespasmo, temblores y movimientos bruscos.

FAHN

Fahn , o la neurodegeneración asociada a la hidroxilasa de ácidos grasos, es causada por una mutación en el gen FA2H. En la actualidad, sólo unas pocas familias se han identificado con esta rara forma de ENACH. Su aparición se da en la infancia con distonía en las piernas, debilidad y caída. Los individuos afectados también experimentan atrofia óptica, profunda atrofia cerebelosa y cambios de la materia blanca en el cerebro, además de alto volumen de hierro en el cerebro.

Kufor-Rakeb

Kufor-Rakeb es el nombre de la localidad en Jordania donde dicha variante fue descrita por primera vez en 1994. En 2010, una mutación en el gen ATP13A2 se consideró responsable. Dos individuos en los Estados Unidos han encontrado que tienen esta forma de ENACH, y hay unos cuantos en América del Sur, Oriente Medio, los países de Asia y uno en Italia. Se ha sugerido que sólo una parte de los casos puede tener acumulación de hierro; ésta se puede desarrollar a finales de curso de la enfermedad, o que sólo puede ser asociado con mutaciones más graves. Los síntomas incluyen parkinsonismo juvenil, la demencia, movimientos anormales de los ojos y sacudidas involuntarias de los músculos faciales y del dedo.

Neuroferritinopatía

Neuroferritinopatía es la única forma genéticamente dominante de ENACH identificada hasta el momento. Por lo general comienza en la edad adulta con distonía, movimientos espasmódicos (corea), y los cambios leves en el pensamiento (efectos cognitivos). Dentro de los 20 años por lo general comienza a afectar el movimiento en todas las extremidades y causa dificultad para hablar y se asemeja a la enfermedad de Huntington. Aunque la prevalencia es desconocida, sólo se han encontrado alrededor de 100 casos y la mayoría de ellos comparten el mismo cambio en el gen, lo que sugiere que descienden de un ancestro común. Es causada por mutaciones en el gen FTL, que significa luz ferritina. Esto se refiere a una de las dos subunidades de proteínas que componen la ferritina, una proteína en el cuerpo que ayuda a almacenar y desintoxicar hierro. Los individuos afectados tienen resonancias magnéticas que son diferentes de las de otros pacientes NBIA.

Síndrome de Woodhouse-Sakati

Síndrome de Woodhouse-Sakati se describe en 12 familias de Arabia Saudita. Una mutación indicadora en DCAF17 explicaría los casos en la población de Arabia Saudita. Dos individuos en los Estados Unidos han sido recientemente diagnosticados con este trastorno. Los individuos afectados tienen un alto volumen hierro en el cerebro y distonía, además de pérdida del cabello, diabetes, la pérdida de audición, disfunción gonadal y retraso mental.

CoPan

CoPan, o  COASY Protein-Associated Neurodegeneration es causada por una mutación en el gen coasy. En este momento tan sólo se han identificado unos pocos casos con esta extraña variante de ENACH.

Normalmente síntomas como espasticidad y distonía aparecen en la infancia en las extremidades inferiores, mientras que la distonía de la boca y la mandíbula aparecen posteriormente a medida que evoluciona el proceso de la enfermedad. También se observan problemas del habla, incluyendo tartamudeo y la suspensión de las palabras, causada por la disartria.

ENACH Idiopática

ENACH Idiopática es una variante de origen desconocido que se sospecha que es genético. Es probable que todavía haya varios genes adicionales menos comunes. Para muchas familias, la persona diagnosticada con ENACH es el primer y único afectado individual, por lo que es difícil saber si hay un patrón específico de herencia. Se cree que la mayoría de estos casos son probablemente recesivos porque hay algunas familias con más de un niño afectado y, además, ENACH idiopática es más común en las familias donde los padres tienen algún tipo de relación familiar, como podrían ser primos lejanos. Esto hace que sea más probable que compartan un gen recesivo común. Los síntomas de este grupo son más variados porque probablemente existan distintas causas de la neurodegeneración de este grupo. Al igual que con otras formas de NBIA, hay tanto de aparición temprana como más tardía.